2009 yılı nisan ayı sonunda önce Meksika daha sonra ABD’de yeni bir solunum yolları enfeksiyonu sorununun ortaya çıktığı bildirilmiştir. Kısa sürede söz konusu tablodan sorumlu olan etkenin insanlarda o güne dek saptanmış olanlardan farklı bir antijenik yapıya sahip yeni bir Influenza virüsüolduğu ve süratli bir yayılım gösterdiği belirlenmiştir. O tarihten itibaren geçen sürede, Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) 11 Haziran 2009 tarihi itibarıyla söz konusu pandeminin 6. evrede olduğunu ilan etmiş; enfeksiyonun birçok ülkede hızla yayıldığı görülmüş; hastalıktan kaybedilenlerin sayısı binlerle ifade edilmeye başlanmış ve nihayet kısa sürede onay alan aşılar kullanıma girmiştir.
Yeryüzünde tüm bu gelişmeler sürerken ülkemizde “domuz gribi” olarak tanımlanan salgın konusunda her önüne mikrofon uzatılanın yorum yaptığına, bilimsellik dışı polemiklerin uzadıkça uzadığına ve bu önemli sağlık sorununun siyasi şova, magazinsel tartışmalara dönüştüğüne şahit olduk. 2010 yılına girdiğimizde Sağlık Bakanlığı’nca başlatılan aşı kampanyasının pek rağbet görmediği açıktır. Gelecekte büyük olasılıkla birçok ülke bağışıklama yolu ile pandemiyi olabildiğince hasarsız atlatmış olacakken, ülkemizde aşı konusundaki olumsuz yaklaşımların doğal sonucu olarak hastalananların sayısı artacak ve tedavi amacıyla bol miktarda anti-viral ve gereksiz antibiyotik kullanarak bu işten “sıyrılmaya” çalışan bir ülke olarak kayıtlara geçeceğiz. Kısaca özetlenmeye çalışılan bu olumsuz noktaya karşın, yine de konu ile ilgili bilimsel verilerle “ilgilenmek isteyen” çıkar diye, pandemi konusundaki bazı gerçekleri kısaca özetlemenin uygun olacağını düşünmekteyim. Gelin başlıklar halinde pandemi gerçeğine bir göz atalım.
Yeni pandemi etkeni H1N1 virüsü nedir?
Kanatlıların virüsleri olduğu kabul edilen Influenza virüslerinin değişime yatkınlıkları bilinmektedir. Bu özellikleri nedeniyle insanlarda genel anlamda hümoral bağışıklığın bulunmadığı yeni bir alt-tipin ortaya çıkması ciddi sorunlara neden olabilir. Bu tarz bir olumsuzluğa neden olacağı kabul edilen yeni bir alt-tipin oluşması:
a)- Kanatlılara özgü bir alt-tipin insana direkt bulaşı ile (örneğin 2006 yılında ülkemizde de gözlenen H5N1 olgularındaki duruma benzer biçimde);
b)- Kanatlıların ve insanların Influenza virüslerinin, her ikisine özgü reseptörler taşıyan domuz gibi bir memeliyi enfekte etmesi ve bu iki farklı kökenden gelen virüslerin harmanlanarak yeni bir alt-tipin ortaya çıkıp insana bulaşması ile;
c)- İnsana adapte olmuş Influenza virüslerinin (H1, H2, H3 ve N1, N2) farklı kombinasyonlarının meydana gelmesi ve genelde insanlarda bağışıklığın bulunmadığı bu yeni formattaki virüsün bulaşı şeklinde üç farklı yoldan meydana gelebilir.
İşte bu tür gelişmeler sonucu ortaya çıkacak olası salgınlara karşı, DSÖ insanlar arasında yeni bir alt-tipin ortaya çıkıp çıkmadığını yakından izlemekte; ülkelerdeki sürveyans çalışmalarına destek vermektedir. Nitekim söz konusu kuruluş 20. yüzyılda görülen 1918, 1957 ve 1968 salgınlarından sonra yeni bir pandemi riskinin varlığına değinerek bu konuda dikkatli olunması uyarılarını sıklıkla yinelemiştir. 1997 yılında kanatlıların Influenza A/H5N1 virüsünün insanlarda enfeksiyon yapabildiği gösterildiğinde, çalışmalar bu alt-tipin izlenmesi yönünde yoğunlaştırılmıştır. Olası yeni pandemi etkeninin H5N1 suşu olacağı konusunda görüş birliğine varılarak, pandemi hazırlık planları oluşturulmuş ve pre-pandemik aşı çalışmalarına geçilmiştir; ancak korkulan olmamış ve insanlarda H5N1 enfeksiyonlarının kısıtlı sayılarda kaldığı gözlenmiştir2009 yılında bu kez farklı bir “pandemi etkeni adayı” devreye girmiş; bir dönem insanlarda sorun yaratmış olan eski bir alt-tip benzeri suşun yeniden dolaşıma girdiği saptanmıştır. Ancak bu “eski” alt-tipin beklenenin aksine “bildik bir eski alt-tip” olmadığı; insan, domuz ve kanatlı Influenza virüslerinden kaynaklanan gen bölgelerine sahip kimerik (üçlü reassortant) bir alt-tip olduğu anlaşılmıştır (1,2). Sonuçta farklı canlı türlerine ait virüslerinin “genetik havuzu” şeklinde tanımlayacağımız pandemi etkeninin prototipi olarak belirlenen A/California/7/2009 suşu, aşının eldesinde de kullanılan standart suş olarak kabul edilmiştir.
Pandemi nedir? Tehlikeli ve korkulması gereken bir olgu mudur?
Ülkemizde bir süredir gözlenmekte olan ve ciddi bir bilgi kirliliğine yol açan tartışmaların odağını “pandemi” kavramı oluşturmaktadır. Kimilerine göre söz konusu alarm ortamı, DSÖ ile ilaç/aşı üreticilerinin işbirliği sonucu yaratılmış yapay bir gelişmedir; bu tür yaklaşımlarda bulunanlar, savlarını, “ben inanmıyorum..., benim düşünceme göre...” şeklinde bilimsellikle bağdaşmayacak biçimde dile getirmektedirler. Bilimsel verilere dayanılarak aktarılması gereken “doğrular” yerine, bireylerin kendi kişisel inançlarını ya da düşüncelerini, konu ile ilgili “doğrular” şeklinde dile getirmeleri sağlıklı ve bilimsel sorumlulukla bağdaşan bir yaklaşım değildir. Nitekim pandemi alarmının verildiği 11 Haziran 2009 tarihinden günümüze dek geçen süreçte, insanlar için yeni bir virüs olan ve bu nedenle bağışık olmadıkları pandemik H1N1’nin sorumlu olduğu enfeksiyonlar birçok ülkede yayılmış; binlerle ifade edilen ölümler görülmüş ve nihayet çok sayıda ülkede kitlesel bağışıklama programları uygulanmaya başlamıştır.
Kıtalar arası salgınlar olarak tanımlanan pandemiler, bir dizi nedene bağlı olarak orta ya da şiddetli hastalık şeklinde seyredebilir, ölümlere yol açabilir ve şiddeti dinamik biçimde zaman içinde değişim gösterebilir. Geçmiş deneyimler, pandemilere karşı alınacak önlemlerin “en kötü senaryoya” göre planlanmasını gerektirmektedir. Sonuçta pandeminin öngörülenden daha az hasar yaparak atlatılması, “gördünüz mü, ben demiştim, konu abartılmış” diyenlerin haklılığını değil, alınan bir dizi önlemin (aşılamanın yanı sıra bireysel hijyen önlemlerinin arttırılması, gerektiğinde okulların tatil edilmesi gibi) işe yaradığının göstergesi olarak kabul edilmelidir.
Mevsimsel grip-pandemik grip karşılaştırması yersizdir
Mevsimsel-pandemik grip kavramlarının kıyaslanması ve “biri diğerine göre daha mı ölümcül” sorusunun tartışılması, bilimsel açıdan doğru bir yaklaşım değildir. Her iki salgın tipinin özellikleri farklıdır. Örneğin mevsimsel grip kuzey yarımküredeki ülkeler için sonbahar aylarında söz konusu olur iken, pandemik grip mevsimsel ayırım gözetmez. Nitekim umulanın aksine, H1N1 yayılımı kuzey yarımkürede yaz aylarında da devam etmiş ve sonbaharın gelmesi ile ivme kazanmıştır. Öte yandan her iki grip türünün etkili olduğu yaş grupları belirgin bir farklılık göstermektedir; örneğin mevsimsel grip için risk grubu olarak kabul edilen 65 yaş üstü bireylerde pandemik gribin az görüldüğü; buna karşın H1N1 sorununun ağırlıklı olarak 15-35 yaş grubundan erişkinlerde ve gençlerde ortaya çıktığı görülmektedir. Ve nihayet pandemik grip nedeniyle yaşamını yitirenlerin yaklaşık %30’unda herhangi bir risk faktörü bulunmazken, böyle bir gelişme mevsimsel gripte gözlenmemektedir. Bugün gelinen noktada pandemik gripten yaşamını yitirenlerin sayısı laboratuar bulguları ile doğrulanmış olguları yansıtırken, mevsimsel gripten kaybedilenlerin sayısı ancak belirli risk gruplarındaki ölüm oranlarında grip sezonu boyunca gözlenen artışlara bakılarak yapılan hesaplamalara dayanmaktadır.
Matematiksel olarak mevsimsel ve pandemik gribin mortalite oranları çok farklı olmasa da, pandemi etkeninin çok daha fazla insanı enfekte etmesi nedeniyle göreceli olarak ortaya çıkacak hasar daha ağır olacaktır. Bu nedenle “hangi tip salgında kaç kişi öldü, hangisi hangisinden daha ölümcüldür” hesaplamaları da doğru bir yaklaşım değildir; bilim insanları farklı salgın türlerini “yarıştırmak” yerine kanıta dayalı verilerden hareketle bugün için sorun yaratan pandemiyi daha iyi anlamaya, öğrenmeye ve çözüm üretmeye yönelik çalışmalar yapmalıdır.
2009 pandemisi ne kadar ciddidir? Ne tip olumsuzluklara yol açar? Kimler risk altındadır?
İlk aylarda olguların büyük çoğunluğunun hafif seyirli bir hastalık tablosu gösterdiği, genellikle bir hafta içersinde anti-viral tedavisi olmadan da iyileşmenin söz konusu olduğu gözlenmiş; bu durum nedeniyle temmuz 2009 döneminden başlayarak DSÖ, olguların sayımının ve tek tek dökümlerinin yapılmasının gereksiz olduğunu duyurmuştur. Klinik belirtiler genel anlamda mevsimsel gribe benzemekte ve pandemik suş ile enfekte olan hastaların çoğunda semptomlar hafif seyretmektedir. Nitekim 1.000 olgudan ancak 2-3’ünde yoğun bakımı gerektirecek şekilde tablonun ağırlaştığı hesaplanmıştır. Ancak pandemik grip için mortalite oranını gerçekçi biçimde hesaplamak kolay değildir; bunun başlıca nedeni, kontamine bireylerin bir bölümünde semptomların oluşmaması nedeniyle, enfekte birey sayısının tam olarak bilinmemesidir. Başlangıçta mevsimsel griptekine benzer biçimde her 10.000 olgudan 2-3’ünün kaybedildiği hesaplanmıştır; bu durumda bile pandemi süresince mevsimsel gribe oranla en az 4-5 kat daha fazla sayıda bireyin enfekte olacağı hesaplandığından, pandemi sürecinde kaybedilenlerin sayısının sıradan bir grip sezonunda yitirenlerden daha çok olması beklenmektedir. Daha da önemlisi, Influenza virüsleri ve genel anlamda pandemilerin özellikleri dikkate alındığında, başlangıçta doğru kabul edilen bazı bilgilerin kısa sürede süratle değişmesi şaşırtıcı olmaz. Nitekim ilk günlerde daha “masum” olarak değerlendirilen pandemik grip olgularının, zaman içinde daha ağır seyretme eğiliminde oldukları bildirilmektedir. Özellikle hem ülkemizden hem de farklı coğrafyalardan bildirilen ağır seyirli olguların ortalama %30’unda bilinen klasik risk özelliklerinden hiçbiri bulunmamaktadır; bu durumda sağlıklı görünen çocukların ani gelişen solunum yetmezliği tablosu ile hastaneye kaldırılmalarına ve bazılarının yaşamlarını yitirmelerine gittikçe sıklaşan oranlarda rastlanmaktadır. Örneğin ABD’de yapılan hesaplamalara göre yoğun bakım gerektiren olguların %7’sinin (3), bir diğer çalışmada ise hospitalize olguların %6’sının kaybedildiği saptanmıştır (4). Yaşamını yitiren hastaların akciğer patoloji bulgularında, trakeabronşiyal epitelyum tabakasının yanı sıra, alveoler epitelyum hücreleri ve makrofajlarda da viral antijenin varlığı bildirilmiş; yaygın alveoler yıkım, akciğerlerde ödem ve hemoraji saptanmıştır (5). Bu tablo 1918 pandemisindeki görüntülere çok benzemektedir.
Pandemik H1N1 virüsünün, mevsimsel grip etkenlerinden farklı olarak, buna karşın kuş gribi etkeni olan H5N1 virüsünde görüldüğü gibi alt solunum yollarına yerleştiği; mevsimsel grip etkenlerinin, Influenza virüslerinin hücrelere tutunma bölgeleri olan sialik asit glikoproteinlerinden üst solunum yollarındaki ?2-6’yı kullanırken, pandemik H1N1’in alt solunum yollarında bolca rastlanılan ?2-3 yapısındaki reseptöre bağlandığı kanıtlanmıştır (6).
Patogenezde önemli olan bir diğer önemli bulgu, grip sonrası ortaya çıkan pnömonilerin özelliğidir. Mevsimsel grip olgularının %30’unda S. aureus ya da S. pneumoniae bakterilerinin etken olduğu sekonder enfeksiyonlar söz konusudur. Nitekim 1918 İspanyol pandemisinde gözlenen ölümlerin büyük kısmı bu tip koenfeksiyonlara bağlıdır. Buna karşın pandemik H1N1 olgularında virüsün kendisinin de letal pnömoniye neden olduğu saptanmıştır. Gelinciklerde ve farelerde yapılan patogenez çalışmalarında pandemik H1N1 virüsünün mevsimsel grip etkeninden daha patojen olduğu; solunum yollarındaki replikasyonunun daha güçlü olduğu; nazal kavite dışında trakea, bronşlar ve bronşioller gibi farklı akciğer bölgelerinde de çoğalabildiği ve nihayet virüs çıkarımının daha yoğun olduğu saptanmıştır (7).
Pandemi başlangıcında klasik bir gripte söz konusu olan risk gruplarının bu süreçte de en duyarlı kesimleri oluşturacakları varsayılmakta idi; ancak geçen aylar içinde örneğin 65 yaş üstü grupta enfeksiyonun sık görülmediği saptanmış ve bu durumun yaşlıların yıllar içinde geçirdikleri grip enfeksiyonları ya da grip aşılanmaları sonucu oluşan antikor havuzuna bağlı kısmi bir bağışıklıktan kaynaklanabileceği ileri sürülmüştür (8). Buna karşın astım başta olmak üzere hangi yaş grubundan olurlarsa olsunlar süregen hastalığı bulunanların; gebelerin; 6 ay-25 yaş grubuna dahil çocukların ve gençlerin; sağlık çalışanlarının pandemi için önde gelen risk gruplarını oluşturdukları kabul edilmektedir. Örneğin hastaneye yatışı gerektirecek oranda ağır hastalık tablosu gösterenlerin %10’unu gebelerin oluşturduğu; diğer gruplara oranla gebelerin 10 misli daha fazla oranda yoğun bakıma kaldırılma riski taşıdıkları saptanmıştır.
Şu an için insanlarda bağışıklığın bulunmadığı yeni bir virüs söz konusu olduğundan enfekte olacak kişilerin sayısının fazla olması doğaldır. Bu durumda pandeminin boyutunu vurgulamak için sadece yaşamını yitirenlerin sayısına bakmak yanıltıcı olabilir. Çok sayıda insanın hastalanması sonucunda hastanelerin dolup taşması, sağlık sisteminin bir anda kilitlenmesi, solunum cihazları ve reanimasyon merkezlerinin yetersiz kalması kaosa neden olabilir. Kanada verilerine bakıldığında bugüne dek geçen süreçte pandemik H1N1 enfeksiyonları için: ortalama inkübasyon süresi 4 gün, semptomların devam ettiği süreç ise ortalama 7 gün olarak hesaplanmıştır. Ayrıca olguların hastaneye kaldırılma oranı %4,5, olgu/ölüm oranı %0,3 belirlenmiş ve simülasyon denklemlerine dayanarak Ro değeri 1,31 olarak hesaplanmıştır (9). Bu değerler şu an için salgının ılımlı seyrettiğin göstergesi olmasına karşın, virüsün değişkenlik özelliği göz önüne alınarak önlemlerin devam etmesi uygun bulunmaktadır. Aslında yaşamakta olduğumuz pandemi sorununun gerçek boyutunu, büyük olasılıkla pandemi sonlandıktan sonra, ilkbahar aylarında daha net biçimde değerlendirmek mümkün olacaktır. Kısacası, gelecekte ne olacağını, “gelecek günler” bizlere gösterecektir.
Nasıl yayılır?
Influenza virüslerinin bulaşı, klasik olarak: a)-öksürme, hapşırma, aksırma sırasında etrafa yayılan, ancak etki alanı kısıtlı olan (<2,5m) >8 µm çapındaki damlacıklarla; b)-çapları <5 µm olan ve ortalama dört saat havada asılı kalabilen, bu nedenle etki alanı daha geniş olan aerosol özelliğindeki partiküllerle; c)- virüsün bulaştığı yüzeylerle temas sonucunda gerçekleşmektedir. Bu arada deney hayvanları modelleri ile yapılan çalışmalar, belirtilen bulaş yollarının önemlerinin, ortamın nem oranı, ısısı ve kuruluğu ile ilintili olarak değiştiğini; hangi bulaş yolunun diğerinden daha önemli olduğunun koşullara göre farklılık gösterdiğini kanıtlamıştır (10).
ABD’de yapılan bir incelemede enfekte bireylerin %52’sinde bulaşın, hastaların öksürmesine maruz kalmaları sonucu; %31’inde kontamine yüzeylere temas sonrasında; %17’sinde ise, hasta ile aynı odada havanın solunmasına bağlı olarak ortaya çıktığı saptanmıştır.
Nasıl değişime uğrar; mutasyonların anlamı / önemi:
Influenza virüslerinin yapısal özellikleri, değişime yatkınlıklarını beraberinde getirir. Özellikle RNA tipindeki segmentli genom yapısı ve replikasyonda ortaya çıkacak farklılaşmaları düzeltecek onarım enzimlerinin bulunmayışı, bu virüslerin antijenik kayma (antigenic drift) ve sadece Influenza A suşlarında görülen antijenik kırılma (antigenic shift) olarak iki ana başlıkta toplayabileceğimiz mutasyonlara sıklıkla maruz kalmalarını kolaylaştırıcı özelliklerdir. Minor bir farklılaşma olan antijenik kayma, her yıl farklı antijenik tiplerin devreye girmesine ve buna bağlı olarak aşı içeriğinin değiştirilmesine neden olur; bu değişimler virüsün yüzey glikoproteinleri olan hemaglütinin (H) ve nöraminidaz (N) bölgelerinde gerçekleşir. Daha ender görülen antijenik kırılma mekanizması ise yeni bir alt-tipin oluşumu ile sonlanan major farklılaşmaların kaynağıdır ve pandemilere neden olur; bu yoldan hayvanlara özgü bir suşun insana adapte olması söz konusudur. Antijenik değişiklikleri beraberinde getiren genetik farklılaşma özellikle H ve N bölgelerinde görülmektedir. Ayrıca virüsün M ve NP proteinlerinde de mutasyonların gerçekleştiği bilinmektedir. Bu arada Influenza virüslerinde gözlenen mutasyon sıklığında bağışıklığın ve anti-viral kullanımının yaratacağı “baskının”da etkisi olduğu unutulmamalıdır.
Influenza A virüslerinde patojeniteyi belirleyen bir dizi faktör bulunmaktadır:
- Etkenin hangi bölgede hangi tip hücreleri enfekte edeceğini belirleyen, sialik asit yapısındaki hücre reseptörlerine bağlanma özelliğinde değişim;
- Bir hücrede replikasyon düzeyini belirleyen ve “adaptasyon mutasyonlarına açık bölgeler” olan polimeraz bölgelerindeki (PA, PB1, PB2) değişimler;
- Pandemiye neden olacak suşlarda bulunması gereken bir diğer “adaptasyon mutasyonu” bölgeleri grubu: M, NS, NP proteinlerinde farklılaşmalar;
- Anti-virallere dirençte rol oynayan bölgelerdeki mutasyonlar.
Ana hatlarıyla değinilen Influenza virüslerindeki mutasyon kapasitesi, herhangi bir suşun daha patojen veya daha dirençli olmasına, ya da hümoral yanıttan kaçmasına yol açabilir.
Günümüzün konusu olan pandemi suşu-H1N1 virüsüne ait mutasyon analizlerine bakıldığında, aşağıda özetlenen bulgular ortaya çıkmaktadır:
- Bu güne dek 3.500’den fazla H1N1 suşunun sekans analiz sonuçları gen bankasına bildirilmiştir;
- Suşların genetik devinime açık olduğu görülmektedir (3,66x10-3 sübstitüsyon/bölge/yıl)
- Ancak bu devinim yoğunluğu bu gün için antijenik farklılaşma doğuracak boyutta değildir; tüm suşlar prototip olan “A/California/7/2009 (H1N1)v” suşu ile çapraz reaksiyon vermektedir;
- Tüm genom sekanslarında bir bütünlük olmasına karşın, suşların amino asit ve nükleotid farklılıklarına göre filogenetik ağaçta birbirine çok yakın ancak farklı iki küme (clusters) söz konusudur: cluster 1 ve 2;
- Virülans mutasyonları olarak kabul edilen H, PB2, PB1 ve NS bölgelerinde bazı farklılaşmalar saptanmıştır (11).
Ancak bu farklılaşmaların bugün için önemli davranış değişimlerine yol açmayacağı kabul edilmektedir. Söz konusu mutasyonlardan:
- a)- PB2 bölgesindeki E627K farklılaşması şimdiye dek Hollanda da sadece iki hastadan izole edilen suşda gösterilmiş; ancak etkenin üst / alt solunum yollarında üreme özelliğini belirleyici olan bu mutasyonun pratikte her hangi bir olumsuzluğa neden olabileceği kanıtlanmamıştır;
- b)- H bölgesindeki D222G ve D222E değişimi önce Norveç’ten, daha sonra Çin Halk Cumhuriyeti, Ukranya ve nihayet ABD’den bildirilmiştir. Bu tip değişime uğramış suşların diğerlerine oranla daha hızlı biçimde üst solunum yollarından alt solunum yollarına kaydıkları düşünülmektedir.
- c)- İlk olarak İtalya’dan bildirilen ve oseltamivir direncine yol açan H bölgesindeki H275Y değişimi ise, şimdiye dek 100’den fazla olguda saptanmıştır.
Tüm bu bulgulara rağmen bugün için gelinen noktada:
- Virüsün antijenik olarak stabil olduğu, ancak genetik farklılıklara çok rastlandığı;
- Başka Influenza A suşları ile “harmanlanma” olasılığının (özellikle korkulan H5N1 ile birleşme riski) bulunduğu;
- Virülansında artış olasılığının bulunduğu (D222G tipi değişikliklere bağlı olarak);
- Oseltamivire direnç mutasyonunun yaygınlaşma riskinin her zaman var olduğu kabul edilmektedir;
- Genetik değişim daha çok immünsüprese hastalardan ve uzun süreli virüs atılımının görüldüğü olgulardan izole edilen suşlarda saptanmaktadır.
Pratik açıdan ise, yukarda değilinen mutasyonların ender görüldüğü ve bu tür değişimlerin “aşıdan kaçan” suşlara neden olmadığı; bu nedenle aşının etkisiz kalmasının söz konusu olmadığını söyleyebiliriz.
Ülkemizde, İstanbul Tıp Fakültesinde görev yapan Ulusal Influenza Referans Laboratuarında, özellikle tedaviye yanıt alınamayan ve/veya yaşamını yitiren olgulardan izole edilen suşlar dizi analizi ile incelenmektedir. Nitekim bu laboratuarda:
- 2007-2008 sezonunda izole edilen Influenza H1N1- mevsimsel grip etkenlerinde oseltamivir direnci %20 olarak belirlenmiş;
- Ülkemizde ilk izolasyon olan 15 Mayıs 2009 tarihli ilk pandemik H1N1 suşunun analizi yapılarak “A/İstanbul/30/2009 H1N1” ismiyle GenBankasına bildirilmiştir;
- Yukarıda özellikleri belirtilen suşların H ve PB2 bölgelerine ait dizi analizleri sürdürülmekte olup, bu güne dek herhangi bir mutasyona rastlanmamıştır.
Aşılar
Yukarıda farklı açılardan ele aldığımız şekliyle pandeminin toplumsal açıdan getireceği ağır yük, bireysel açıdan ise neden olacağı sağlık sorunları göz önüne alındığında aşıların önemi daha iyi anlaşılmaktadır. Ancak toplumumuzda aşılar konusunda yanlış “haberlerin” ortaya atılması nedeniyle aşılanma oranları, olması gerekenin çok altındadır. Bırakın çocuklarının bağışıklanması konusunda kararsız kalan ebeveynleri, sağlık çalışanları arasında bile tereddütlerin yaygın olduğunu; bilimsellikten uzak söylevler nedeniyle çekincelerin doğduğunu görmekteyiz. Konu ile ilgili olarak sağlık yetkililerinin başlangıçta yaptıkları olumlu çalışmalar, iletişim bozukluğu nedeniyle etkisiz kalmış; sağlıklı bilginin topluma düzgün biçimde duyurulmasında yetersiz kalınmıştır. Konuya: “böyle bir şey yok, abartılıyor” diyenler olduğu gibi, konuya “aslında aşı oldukça tehlikeli, batı ülkelerinde bile fikir birliği yok, bekleyelim görelim” şeklinde yaklaşanlar bulunmaktadır. Bu bölümde pandemi aşısı ile ilgili olarak tartışılan konulara açıklık getirmek, oluşan “vaksinofobinin” ortadan kaldırılması için doğru bilgi aktarımının önemine inanarak konuyu bilimsel verilerle ele almak uygun olacaktır.
Aşının önemi, hazırlık süreci
Neden pandemi aşısı yaptırmalıyız? Elbette kendimizi ama aynı zamanda yakınlarımızı korumak ve genel anlamda toplumdaki salgını daha az hasar verecek düzeye çekmek için aşılanmak tek etkili yöntemdir. Bir toplumda salgın yapan bulaşıcı hastalığın şiddetini azaltmak hatta yayılımını durdurmak, ancak o toplumdaki bağışık kişilerin sayısını arttırarak mümkündür. “Bekleyelim, enfeksiyonu geçirip bağışıklanırız” yaklaşımının ciddi riskler taşıdığını; söz konusu pandemi etkeninin herhangi bir süregen hastalığı bulunmayan sağlıklı bireylerde de beklenmedik şekilde ciddi sorunlar yaratabildiğini görüyoruz. İşte bu nedenlerden ötürü bağışıklanmak, sadece kendimize karşı değil, topluma karşı da bir sorumluluk olarak değerlendirilmelidir.
Pandemi ilanından kısa bir süre sonra aşıların hazırlanmış olması bazı soru işaretlerinin oluşmasına yol açmıştır. Ancak bir pandemi söz konusu ise ve toplumlar genelde bu yeni etkene karşı savunmasız ise, en etkili koruma yolu olan aşıların süratle devreye sokulması gerekir. Böyle bir durumda “aşıların normal süreçte hazırlığı gerçekleşsin” diyerek, 2009 pandemisinin aşılarını 2010/11 yıllarında devreye sokmak akılcı bir yaklaşım olamazdı.
Aşılar konusunda bir diğer gerçek dışı “olumsuzluk söylevi”, söz konusu aşıların çok kısa bir sürede üretilmiş ve devreye sokulmuş olması ile ilintilidir. Pandemik aşılar, büyük çapta, mevsimsel grip aşılarının hazırlanma teknolojileri ile üretilmektedir; immünojenin üretildiği ortam (embriyonlu yumurta), aşılara eklenen adjuvanlar ve koruyucular konusunda herhangi bir “yenilik” söz konusu değildir. Ayrıca 2000’li yıllarda H5N1 pre-pandemik aşılara ait birçok klinik çalışma yapılmış ve buradan elde edilen bulgular H1N1 aşıları için de yön gösterici olmuştur.
Pandemik aşıların tüm dünyadaki üretim kapasitesine gelince: DSÖ nün verilerine göre 2009 yılı için trivalan mevsimsel grip aşısından 876,4 milyon doz hazırlandığı; buna göre monovalan pandemi aşısından ancak 2,629 milyar dozluk üretimin mümkün olacağı hesaplanmaktadır. Elbette büyük üretici kuruluşların bu boyuttaki kapasitelerine ilave olarak Macaristan ve Çin Halk Cumhuriyeti örneklerinde olduğu gibi bazı ülkelerde lokal kullanıma yönelik aşı üretiminin de söz konusu olduğu bilinmektedir.
Haziran 2009’dan başlayarak aşıların üretildiği dört aylık süreçte, en kısa sürede, en fazla sayıda aşının eldesi için saate karşı bir yarış başlatılmıştır. Mevsimsel grip aşısı üretim teknolojisinin kullanıldığı bu süreçte, önce DSÖ aşı suşunu belirleyerek üreticilere dağıtmış; 15 temmuz 2009 tarihinde mevsimsel grip aşısı üretimi sonlandırılarak pandemik aşı hazırlıklarına başlanmış; temmuz-ağustos aylarında ilk klinik çalışmalar gerçekleştirilmiş, yeterli immünojenik özellikleri saptanan aşılar için 15 eylül 2009 tarihinde ABD’de, 30 eylül 2009 tarihinde ise Avrupa’da yetkili kuruluşlardan onayları alınmıştır. Sonuçta ekim ayı sonundan başlayarak birçok ülke aşılama kampanyalarına başlanmış ve bu yazının kaleme alındığı tarihte yaklaşık 200 milyon kişinin bağışıklandığı görülmektedir. Uygulamaya ilk başlayan ülke 21 eylül 2009 tarihinde Çin Halk Cumhuriyeti olmuş; bunu 29 eylül 2009’da Macaristan, 30 eylül 2009’da Avustralya ve 5 ekim 2009 tarihinde ABD izlemiştir.
Bu arada ülkemizde pandemi aşıları konusunda “neden 4. faz çalışmaları tamamlanmadan aşılar kullanıma girdi?” sorusu ile sıklıkla karşılaşmaktayız. Bu tip bir soru, büyük olasılıkla ilaç/aşı üretim sürecini bilmeyen kişilerce ortaya atılmaktadır. Çünkü 4. faz çalışmaları bir ilaç ya da aşı piyasaya verildikten sonra başlayan ve 2-3 yıllık süreci kapsayan bir aşamadır.
Ayrıca aşıların çocuklarda ve gebelerde denenmediği bazı ortamlarda dile getirilmiştir. Ancak hiçbir ilaç ya da aşının bu iki grupta denenmesi, bu kesimlerde klinik çalışmaların yapılması zaten söz konusu değildir.
Farklı grip aşılarından bahsediliyor; bunların özellikleri nelerdir?
Hazırlık yöntemine göre grip aşılarını iki ana grupta toplamak olasıdır:
a)- Canlı atenüe (zayıflatılmış) aşılar, grip virüsünün atenüe edilmiş canlı şeklini içerirler; bu nedenle kullanım alanları kısıtlıdır ve koruyucu etkinliği mevsimsel grip için ölü aşılara göre daha az olabilmektedir. (ABD’de gerçekleştirilen, 5 yaş üstü ve herhangi bir risk grubundan olmayan 5.210 bireyde yapılan bir çalışmada H3N2 enfeksiyonu için canlı aşıların etkinliği %58, inaktif aşıların etkinliği %74 bulunurken, H1N1 için bu oranlar %85 ve %76 olarak bildirilmiştir). Küçük çocuklarda, gebelerde, 50 yaşın üstündeki kişilerde, immünosüprese hastalarda ve nihayet astım ya da kardiyovasküler sorunu olan hastalarda, canlı aşıların kullanılmadığını biliyoruz. Burun içine püskürtülerek (intranasal) kullanılan bu aşı, halen çok az miktarda üretilmekte, kısıtlı sayıda kullanılmakta ve ülkemizde bulunmamaktadır.
b)- Ölü (inaktif) aşılar, cansız hale getirilmiş ölü virüs içerirler, deltoid kası içine enjekte edilerek uygulanırlar. Dünyada kullanılan grip aşıların çok büyük kısmı inaktif aşıdır. Ülkemizde kullanılmakta olan aşılar da bu tür aşılardır.
Grip aşılarının yan etkileri nelerdir?
Her türlü ilaç ya da aşı, enderde olsa, istenmeyen ve beklenmeyen etkilere yol açabilir. Toplumda çok sık kullanılan ağrı kesici, ateş düşürücü ilaçlar için de bu kural geçerlidir. Bu nedenle ilaçlar ve aşılar, ancak sağlayacakları yararlar ortaya çıkma ihtimali olan yan etkilere göre çok daha fazlaysa, onaylanır ve kullanıma sunulurlar. Bununla birlikte ruhsatlı ve kullanımdaki tüm ilaç ve aşılar yeni belirlenecek yan etkiler yönünden yakından izlenir, önemli bir bulgu ortaya çıkarsa ciddi önlemler alınır. Şu an kullanımda olan grip aşılarını uygulayan birçok gelişmiş ülkenin yerel sağlık kuruluşları, EMEA (European Medicines Evaluation Agency) ve DSÖ, bu tür bir riske karşı yakın izlemi titizlikle gerçekleştirmektedirler.
Deride lokal şikayetler ve kas ağrıları dışında grip aşılarının yan etkilerine oldukça ender rastlanmaktadır. Hangi tip olursa olsun grip aşılarının bilinen yan etkilerini şu şeklide özetlemek olasıdır:
- Aşı yapılan yerde, ağrı, şişlik, kızarıklık
- Ateş, eklem ağrıları, halsizlik, baş ağrısı, baş dönmesi, ellerde ayaklarda uyuşma
- Vücutta döküntü, kaşıntı gibi alerjik reaksiyonlar
- Ciddi alerjik reaksiyon, anafilaksi (görülme sıklığı 1 milyon dozda bir vaka: 1/1,000,000)
Bu yan etkiler aşı yapıldıktan sonra bir kaç saat ile 1-2 gün içinde ortaya çıkar ve yine bir kaç gün içinde kaybolur. Ekim-Kasım 2009 döneminde ABD’de H1N1 aşısı yaptıran 1 milyon kişide 82 adet yan etki bildirimi yapılmışken, bu sayı aynı oranda mevsimsel grip aşısı uygulananlarda 47 olarak belirlenmiştir (12).
Grip aşısı sonrasında oluşma riski bulunduğu söylenen Guillain-Barré Sendromu (GBS) nadir görülen bir hastalıktır; kişinin bağışıklık sisteminin yapıtaşlarından olan antikorların sinir hücrelerine karşı harekete geçerek onlara zarar vermesi sonucunda kas güçsüzlüğü ve geçici paralizilerle karakterize bir tablodur. Bu belirtiler bir kaç hafta ile bir kaç ay arasında devam edebilir ve sonuçta olguların neredeyse tamamında şikayetler kaybolurken, bazı olgularda sinirlerdeki harabiyet kalıcı olabilir. Erişkinlerde ve özellikle 50 yaş üzerindekilerde, gençlere göre daha sık görülür.
GBS’nin nedeni bilinmemektedir; ancak hastaların 2/3’ünde sorunlar başlamadan önceki bir kaç hafta içinde soğuk algınlığı, grip, ishal gibi hastalıkların, özellikle de Campylobacter jejuni enfeksiyonlarının varlığı saptanmıştır (13). Her yıl ABD’de 3.000-6.000 GBS olgusuna rastlanmaktadır; Fransa’da bu sayı 1.700-1.800 kadardır. Aşılananların 1/1.000.000’inde bu tip bir patolojiye rastlanma olasılığı bulunurken, pandemik gribin hastaneye yatış gerektirecek kadar ağır formlarına yakalanma riski 1/1.000 oranındadır.
GBS konusunda dile getirilen kaygılar 1976 yılında, ABD’de bir salgın başlangıcı nedeniyle çok sayıda insana uygulanan grip aşısı sonrasında, GBS vakalarında artış olduğu bilgisine dayanmaktadır. Bu dönemde ABD’de 48 milyon kişi aşılanmış, bunlardan 532’sinde GBS gelişmiş, olguların çoğu iyileşirken, 25’inde kalıcı hasarlar söz konusu olmuştur. O tarihten bu yana, konuyu araştıran birçok uzun soluklu çalışma yapılmış ve bunların hemen tamamında, grip aşısı ile GBS arasında bir ilişki bulanamamıştır (14). Sadece bir çalışmada, 1 milyon doz aşı uygulaması sonrasında 1 olgunun ortaya çıkabileceği bildirilmiştir. Daha da ilginç olan, aşılanmayan ancak gribe yakalanan 1 milyon olguda GBS bildirimi 40-70 kadardır! Sonuçta aşılanma sonucunda görülme olasılığı ile kıyaslandığında, enfeksiyonu geçirenlerde bu sorununun en az 40 kez daha fazla görülme riskinin bulunduğunu söyleyebiliriz. Dolayısıyla GBS’ye yakalanmamak için bile grip aşısı yaptırmak uygun olacaktır!
Kuşku uyandıran bir diğer konu: Aşılardaki adjuvan sorunu!
Yan etkileri azaltabilmek amacıyla aşılardaki immünojeni saflaştırma çalışmaları, aşının etkinliğinde azalmaya neden olduğundan, daha güçlü yanıt elde edebilmek için aşılara adjuvan denilen “güçlendiricilerin” eklendiğini biliyoruz. Adjuvanların aşılara eklenmesine 1920’lerde başlamış olup, uzun süre aluminyum tuzlarından hazırlanan adjuvanlardan yararlanılmıştır. Son yıllarda ise geliştirilen yeni adjuvanlar sayesinde aşıların etkinliğini arttırma çalışmalarına hız verilmiştir.
Adjuvanlar:
- immünojeni depolayarak daha uzun süre uyarı yapmasını sağlamak şeklinde,
- antijen sunan hücrelerin aktivasyonunu arttırarak (örneğin TLR’lerin sayılarını arttırarak) daha fazla lenfositin uyarılmasını sağlamak şeklinde,
- uyarılan yanıtın istenen tipte (Th1 ya da Th2) gelişmesini yönlendirmek
suretiyle etki ederler. Günümüzde aluminyumlu adjuvanların Th1 yanıtını uyarmada yetersizliği göz önüne alınarak bu tip yanıtı güçlendirici özel adjuvanlar geliştirilmiştir. Bunlardan lisans alarak Influenza aşılarında kullanıma giren skualen bazlı üç yeni adjuvan vardır: suda yağ emülsiyonu olan MF59(Focétria-Novartis), AS03 (Pandemrix-GSK) ve AF03 (Humenza-Sanofi Pasteur).
İçinde adjuvan olan aşılar 80 yıldan bu yana birçok aşıda kullanılmaktadır ve örneğin çocuklara yapılan karma aşılar ve hepatit aşılarında da adjuvan vardır. Adjuvansız aşılar grip enfeksiyonunun olumsuzluklara yol açtığı gruplar olan yaşlı ve küçük çocuklara uygulandığında, aşılananların yaklaşık %50’sinde korunma sağlarken, yeni adjuvanların kullanıldığı aşılar %90’ın üzerinde korunma sağlamaktadır. Adjuvanlı grip aşısı, 1997 yılından bu yana 12’si Avrupa’da olmak üzere 23 ülkede kullanılmaktadır; şimdiye dek 45 milyon bireye uygulanmış olmalarına karşın herhangi ciddi bir yan etki bildirimi söz konusu değildir. Ayrıca adjuvanlı aşılar bağışıklık sistemini daha iyi uyarabildiklerinden, çok daha az miktarda antijen içerirler. Bilimsel veriler, adjuvanlı ve adjuvansız aşılar arasında güvenlik açışından bir fark olmadığını göstermektedir.
Eleştirilerden biri, adjuvanlardaki skualen maddesi üzerinde yoğunlaşmaktadır. Doğal bir madde olan skualenin “körfez sendromu” denilen bir tabloya neden olduğu ileri sürülmüşse de, bu maddenin belirtilen bir yan etkiden sorumlu olduğunu gösteren tek bir bilimsel araştırma mevcut değildir. (Bu arada ABD’li askerlere uygulandığı söylenen şarbon aşısının skualen içermediği de rapor edilmiştir!).Üstelik 1997 yılından bu güne dek, skulalen bazlı MF59 adjuvanı içeren mevsimsel grip aşıları ile 22 milyon kişi bağışıklanmış, ancak herhangi ciddi bir yan etki bildirimi gerçekleşmemiştir.
Bu bağlamda “Amerika’da neden adjuvansız aşı kullanılmaktadır?” sorusu gündeme gelmektedir. ABD bu salgından en erken etkilenen ülkelerden olup, bu nedenle aşı siparişini çok erken dönemde vermiş ve her zaman kullanmakta olduğu mevsimsel grip aşıları gibi adjuvansız aşılardan ısmarlamıştır. Bu aşıların üretimi için kişi başına 15µg antijen gerekmektedir. Fakat H1N1 salgınının bir pandemiye dönüşmesi ve tüm dünya ülkeleri için çok hızlı aşı üretilmesi gereği ortaya çıkınca, birçok ülke içinde daha az antijen bulunan (3,75-7,5 µg) buna rağmen daha iyi koruma sağlayan ve güvenirlikleri kanıtlanmış adjuvanlı aşılara yönelmiştir. Nitekim DSÖ’de bu karara ön ayak olmuş ve ülkeleri bu tür aşı kullanmaları açısından desteklemiştir. Halen ABD ve Avusturalya hariç, diğer ülkelerin kullandığı pandemi aşılarının hemen tamamı adjuvanlı aşılardır. Öte yandan, yayınlanan meta-analizlerde her üç adjuvanlı pandemik ve mevsimsel grip aşılarının hiçbir ciddi soruna yol açmadığı; buna karşın daha az antijen ile daha güçlü yanıt alındığı bildirilmiştir.
Sadece gebelerde yeterli deneyim olmadığı için ülkemizde ve bazı Avrupa ülkelerinde bu gruba adjuvansız aşı kullanımı tercih edilmiştir. Bununla birlikte DSÖ gebelerde de adjuvanlı aşıların rahatlıkla kullanılabileceğini belirtmektedir. Aslında adjuvanların gebelerde herhangi bir olumsuzluğa neden olmadığı bilinmekte olup, örneğin İtalya’da gebelere de adjuvanlı aşı uygulanmaktadır.
ABD’nin tercihine geri döner isek, bu ülkede uygulanan aşıların büyük miktarda antijen gerektirmesi nedeniyle aşı üretimi yetersiz kalmakta, buna bağlı olarak aşılama çok yavaş gitmekte (halen aşılanması gereken kişilerin 2/3’ü aşılanamamış durumdadır) ve özellikle sağlık personeli arasında, adjuvanlı aşı tercihi yapılmamış olması ciddi biçimde eleştirilmektedir. Bu nedenle ABD 700 milyon dolar harcayarak adjuvan satın almış ve salgının gidişatına göre her an kullanıma hazır olarak bekletmektedir. Ayrıca, ABD’nin adjuvansız aşı kullanma kararı, diğer dünya ülkelerini de olumsuz etkilemektedir; çünkü aşı üreticilerinin üretmekte olduğu kısıtlı miktardaki antijenin yaklaşık %50’sini ABD tek başına tüketecektir.
Grip aşılarının içinde cıva olduğu söyleniyor. Bu bilgi doğru mu ve zararı var mı?
Dünya büyük bir salgınla karşı karşıya olduğundan, çok fazla miktarda aşı gerekmektedir; bu nedenle de ABD’de dahil olmak üzere tüm dünyada şu anda kullanılmakta olan aşılar “çoklu dozlarda” üretilmiştir; diğer bir tanımlamayla aşıların bulunduğu flakonlarda 10 kişiye yetecek miktarda aşı bulunmaktadır. Bu tür çok dozlu aşılarda, aşının mikroorganizmalarla ve özellikle bakterilerle kontaminasyonunu önlemek için, bir cıva türevi olan thiomersalkoruyucu olarak aşılara eklenmektedir. Bu madde uzun yıllar boyunca, tüm dünyada çocukluk çağı aşılarının içinde kullanılmıştır; son yıllarda ise aşılar büyük oranda tekli dozlarda üretildiğinden, bu maddenin kullanımı da azalmıştır. Thiomersalin yoğun olarak kullanıldığı dönemlerde aşılanan çocuklarla ilgili bilgiler kullanılarak yapılan birçok bilimsel araştırma, bu maddenin hiçbir istenmeyen etkisinin olmadığını göstermiştir. Ayrıca bu araştırmalar, birçok bilimsel kuruluş (CDC, FDA, NIH, IOM, ACIP, AAP) ve DSÖ tarafından, yakın dönemde tekrar gözden geçirilmiş ve thiomersal maddesinin aşılarda kullanılabilir, güvenli bir madde olduğuna karar verilmiş; bu maddeyi içeren aşıların, bebeklerde, çocuklarda ve gebelerde kullanılmasında hiçbir sakınca bulunmamıştır (15).
Bu durumda ABD’de içinde cıva olmayan aşının kullanılıp kullanılmadığı sorusu gündeme gelmektedir. ABD, 200 milyon kişiyi aşılamayı planlaması nedeniyle, thiomersal içeren çoklu dozlu inaktive aşı kullanmaktadır. Az miktarda, tek kişilik doz içeren ve bu nedenle içinde thiomersal bulunmayan aşı da ısmarlanmış olmasına rağmen, aşı üretecileri, tüm dünyaya çok miktarda aşı yetiştirmek zorunda olduklarından, henüz bu tür aşıları üretememişlerdir.
Kimler aşılanmalıdır?
Aşıların H1N1 enfeksiyonunun ağır seyrettiği bilinen gruplara öncelikli olarak uygulanması gerekmektedir. Örneğin enfeksiyon komplikasyonlarının ve ölümlerin diğer gruplara göre daha sık görüldüğü saptanan gebeler aşılanmada öncelikli grupların başında yer almaktadır. Süregen hastalığı olanların risk altında oldukları bilinmektedir. Son çalışmalarda özellikle astım sorunu olan çocukların diğer risk grubu üyelerine oranla daha büyük tehlike altında oldukları bildirilmiştir. Kanada’da mevsimsel grip nedeniyle hastaneye kaldırılan çocukların %6’sında rastlanılan astım sorunu, H1N1 enfeksiyon nedeniyle hospitalize edilenler arasında %22 ile çok daha yüksek oranda göze çarpmaktadır.
Tüm bilgiler ışığında risk sıralaması göz önüne alınarak: gebeler, sağlık personeli, 6 ay-24 yaş arası çocuklar ve gençler, altı aydan küçük çocukların bakımını üstlenmiş kişiler ve aile bireyleri, süregen hastalığı olanlar, bağışıklık sistemi baskılanmış olanlar, toplumsal düzeni sağlayan işlerde çalışanların öncelikli olarak aşılanmaları kabul edilmiştir. Ayrıca ülkemizde gözlenen ölümlerin herhangi bilinen bir risk faktörü taşımayan 50 yaş altı bireyler de yüksek oranda görülmesi nedeniyle, 6 ay-50 yaş arasında isteyen her kişiye aşı imkanı tanınmıştır.
Kimler aşılanmamalıdır?
Aşılanmaları önerilmeyen grupları şu şekilde sıralamak olasıdır:
- 6 aydan küçük çocuklar;
- Daha önce grip aşısı olduktan sonra ciddi alerjik reaksiyon gösterenler ya da GBS sorunu yaşamış olanlar;
- Yumurta alerjisi olanlar, geçmişinde anafilaksi şoku yaşamış olanlar;
- İlke olarak ağır, ateşli bir hastalık geçirmekte olanlar.
Aşıların olası yan etkilerinden bahsederken, toplumda belirli oranlarda gözlenen çeşitli patolojilere, aşılananlar arasında da rastlanması doğaldır. Örneğin yukarıda değindiğimiz GBS, ya da düşük sorunu veya “ani ölümler” her toplumda belirli oranlarda normal koşullarda da görülen sorunlardır. Örneğin İngiltere’de altı haftalık sürede aşılanacak 10 milyon kişi arasında, aşılanma yapılmasa da görülecek olan: 21,5 adet GBS, 5,75 ani ölüm vakası; 1 milyon aşılanacak gebe grubunda ise yine aşılanma yapılmamış olsa da görülecek olan 397 düşük tablosunun ortaya çıkması beklenmekte olup, bu tip olumsuz gelişmelerin “aşılamaya” bağlanmalarının yanlış bir değerlendirme olacağı bildirilmiştir (16). Bu nedenle aşılama yapılmadığında da ortaya çıkacak olan örneğin gebelerde beklenen düşük sayısının, gebelerin aşılanmasına başlanmadan önce ne oranda gerçekleşecek olduğunun bilinmesi ve topluma açıklanması uygun olacaktır. İleride söz konusu olumsuzluğu “aşılamaya bağlayacak” kişilere karşı elimizde bu verinin bulunması önemlidir.
Ülkemizde kullanıma giren aşılar, özellikleri ve miktarı
Halen ülkemizde kullanılmakta olan aşılar Avrupa ülkeleri başta olmak üzere birçok ülkede uygulanmaktadır. Bu aşıları kullanmakta olan her ülkenin kendi sağlık otoritesi (Türkiye’de Sağlık Bakanlığı) ve Avrupa’da ilaç ve aşılara lisans veren kuruluş olan EMEA, bu aşıların güvenlik ve etkinliğini değerlendirerek kullanımlarını onaylamıştır. DSÖ’de, şu an ülkemizde kullanılmakta olan aşıların kullanımını onaylamakta ve desteklemektedir.
Ülkemizde 15 aralık 2009 tarihi itibarıyla uygulanan aşılar: a)- üretimi yumurtada gerçekleştirilen A/California/7/2009 suşundan (7,5 µg) hazırlanan inaktif, subünit, MF59 adjuvanı içeren Focetria-Novartis aşısı; b)- aynı koşullarda üretilen aynı suşun 15 µg’lık miktarını içeren, inaktif, split, adjuvansız Panenza-Sanofi Pasteur aşısıdır. Bu iki aşı dışında AS03 adjuvanı içeren, 3,8 µg’lık inaktif aşı olan Pandemrix-GSK ile AF03 adjuvanı içeren inaktif, split aşısı olan Humenza-Sanofi Pasteur için de antlaşma yapılmıştır.
Türkiye toplam 43,2 milyon doz aşı temin etmeyi planlamıştır. Bu sayı Fransa için 94 milyon doz, Kanada için 50,4 milyon doz olarak belirlenmiştir.
Mevsimsel grip aşısı pandemik H1N1 suşuna karşı etkilimidir?
Mevsimsel gripte görülenin aksine pandemik gripte 50 yaş üzeri bireylerde hem olgu sayısının, hem hastaneye kaldırılma gereğinin, hem de ölümlerin daha az olduğu bilinmektedir. Bu durum belirli bir yaş üstündeki bireylerde zamanla kazanılmış hümoral bağışıklığın sonucu olarak ortaya çıkan antikor havuzunun kısmen de olsa koruyucu etki yaptığının bir göstergesidir; nitekim hem bu tip bir yaklaşımın gerçekliliği, hem de mevsimsel trivalan grip aşısının “kısmi” koruyuculuğuna dair çalışma sonuçları açıklanmıştır(17).
Ancak söz konusu olan kısmi bir korumadır ve tamamen farklı bir virüs söz konusu olduğundan mevsimsel trivalan aşının, H1N1 enfeksiyonlarına karşı tam bir koruma sağladığını söylemek mümkün değildir.
Aşı ne zaman korumaya başlar? Yeterince immünojen midir? Kaç doz uygulanacaktır? Hastalık geçirenler aşılansın mı?
Aşı uygulandıktan 12-15 gün sonra etkili olmaya başlar. Bu süre savunmayı gerçekleştirecek hümoral yanıtın oluşumu için gerekli zaman dilimidir. Bu nedenle aşı olduktan 1-3 gün sonra H1N1 ile enfekte olanlarda hastalanma kaçınılmazdır.
Kullanıma giren pandemi aşılarına ait immünojenite ve güvenirlik raporları yayınlanmış olup, örneğin yapılan ilk çalışmalardan birinde tek doz, adjuvansız aşı için serokonversiyon oranı, immünojen miktarına göre %93,3-96,7 oranında bulunmuş; ciddi bir yan etkiye rastlanmadığı bildirilmiştir (18). Başlangıçta en az üç hafta ara ile iki doz aşının gereği kabul edilmişken, son bilgiler ışığında 10 yaş üzerindekilere tek doz bağışıklamanın yeterli koruyuculuğu sağlayacağı 30 ekim 2009 tarihinde DSÖ tarafından kabul edilmiştir. Elbette immün yetmezliği olanların çift doz uygulama kapsamına alınması gerekmektedir.
Pandemik H1N1 aşısı, mevsimsel grip aşısı ile birlikte, farklı kollardan aynı anda uygulanabilir. İnaktif aşının başka aşılarla da aynı anda uygulanmasında bir engel yoktur.
H1N1 enfeksiyonu geçirdikleri, laboratuar bulguları ile doğrulanmış olan kişilerin aşılanmasına gerek yoktur. Buna karşın, geçirdikleri grip benzeri hastalık etkeninin hangi virüs olduğu bilinmeyen kişilere, H1N1 enfeksiyonu geçirmiş olsalar da, aşı uygulanmasında hiçbir sakınca yoktur.
Yeni yıl ile pandemi aşısı uygulamalarına yönelik ilk kitlesel sonuçlar ortaya çıkmaktadır. Örneğin Kanada verilerine baktığımızda, toplumun %30’unun aşılandığı bu ülkede olgu sayısının yarı yarıya azaltılabildiği hesaplanmış; ABD’de ise %40’lık aşılama oranı ile ekim ayında 2.051 ölümün engellendiği; parasal getirinin ise 469 milyon dolar olduğu bildirilmiştir (19). Aşının güvenliği konusuna gelince; elde edilen bilgiler ışığında bu açıdan da bir sorun yaşanmadığı bildirilmiş (20,21).
Pandemik H1N1 enfeksiyonuna karşı önerilen diğer yaklaşımlar nelerdir?
DSÖ, H1N1 enfeksiyonundan korunmak için:
- İyi görünmeyen, öksüren vs insanlara yaklaşmamaya dikkat etmenin,
- Hastalar ile temas etmemenin,
- Ellerin sıklıkla su-sabun ile yıkanmasının,
- Eyi beslenmeye, yeterli uykuya, fiziksel olarak aktif olmaya dikkat etmenin,
- Kontamine olması muhtemel yüzeylerle temastan kaçınmanın,
- Mksürürken, hapşırırken ağzın kağıt bir mendil ile kapatılıp, kullanımını takiben mendilin kapalı bir çöp kutusuna atmanın,
- Mendil kullanımı mümkün değil ise, dirsek içine öksürüp-aksırmanın,
- Ateşli /hastalık belirleri bulunanların okula/işe gitmemelerinin,
- Kapalı ortamların sıklıkla havalandırılmasının önemli olduğunu belirtmektedir.
Bu tip önlemler hastaların etkeni çevrelerine yaymalarını azaltacağı gibi, sağlıklı bireylerin de virüsü alma olasılığını azaltan uygulamalardır.
Tedavi olanakları ve anti-viral kullanımı
Influenza A (H1N1) virüsüne karşı nöraminidaz inhibitörlerinin (oseltamivir, zanamivir ve hastane ortamında IV yoldan uygulanması söz konusu olan peramivir) etkili olduğunu ve özellikle oseltamivir için geçerli olan mevsimsel H1N1 suşlarında görülen direnç sorununun pandemi suşları açısından bu gün için söz konusu olmadığını biliyoruz. DSÖ, anti-virallerin kullanım stratejisinin ülkelerin pandemi planlarındaki şekliyle uygulanmasını önermektedir. Bu durumda gereksiz kullanımı önlemek için H1N1 ile enfekte olan her bireye ilk seçenek olarak anti-viral tedavisine başlamak birçok ülkede söz konusu değildir. Ancak pandemi konusundaki bilgi birikimleri ışığında, herhangi bir risk faktörü söz konusu olmadığında başvurulmayan anti-viral uygulamalarına yaklaşım, zaman içinde değişmekte; olağan seyrini gösteren enfeksiyonun bazı kişilerde birden ağırlaşarak solunum yetmezliğinin söz konusu olmaya başlaması nedeniyle tedavi stratejilerine farklı yaklaşımın gerekebileceği belirtilmektedir. Bu nedenle semptomların başlaması üzerine anti-viral uygulamasına derhal başvurulmasını önerenlerin sayısı gün geçtikçe artmaktadır.
2010 ve gelinen nokta
Aşıların önemi, güvenirliği ve koruyuculuğu konularında yapılan duyurulara karşın hem ülkemizde hem de bazı Avrupa ülkelerinde aşılama oranlarının istenen düzeyin çok altında kaldığını görmekteyiz. Çeşitli gerekçelerle ortaya çıkan bu olumsuz tablonun ülkemizdeki nedenlerinin başında, yazılı ve görsel medyada çıkan haberler; TV ekranlarına yansıyan anlamsız polemikler ve nihayet bazı toplum önderlerinin aşılamaya olumsuz yaklaşımları gelmektedir.
Bu tip haberlere örnek olarak eski Finlandiya Sağlık Bakanı olarak tanımlanan Dr Rauni Kilde’nin açıklamalarını ele alabiliriz. Pandeminin “yapay bir konu” olarak gündeme getirildiğini ifade eden konuşmaları ülkemiz basınında geniş yer bulan bu kişi, Finlandiya’da Sağlık Bakanlığı görevinde hiçbir zaman bulunmamıştır; kendisi 1987 yılından beri “insanların beyinlerine yerleştirilen mikroçipler” ve UFO’lar konusundaki görüşleri ile tanınan bir hekimdir.
Benzer bir örnek 2010 yılının ilk günlerinde medyada yaşanan “Harvard” olgusu konusunda yaşanmıştır. Bir grup ABD’li bilim insanının: “pandemi konusu abartılmıştır, biz gelişmelerin bu yönde olacağını öngörmüştük, kapsamlı aşılama çağrılarını yersiz bulmaktayız” şeklinde görüş bildirdikleri basında yer almıştır. Konu edilen makale (22) incelendiğinde, belirtilen savların yazıda yer almadığı; makalenin nisan-haziran 2009 aylarında ABD’deki iki eyaletten toplanan değerlerden, yani pandeminin erken dönemindeki verilerden hareketle, ileriye yönelik matematik modelleme sonuçlarını tartışan bir yazı olduğu anlaşılmaktadır. Söz konusu makalede sadece semptomatik olgular payda olarak alınarak ve iki farklı modelleme yapılarak bazı tahminlerde bulunulmuş; sonuçta ilk model uyarınca ABD için yaşamını yitirecek olgu sayısının 6.000-60.000 arasında değişebileceği ve mevsimsel gribe oranla ½-2 misli ölüm görülebileceği, ikinci modele göre ise mortalite oranlarının çok daha düşük seyretme olasılığının da bulunduğu ifade edilmiştir. Tüm bu modellemelerde pandeminin 2. ve 3. dalgalarının dikkate alınmadığı; daha da önemlisi makalenin: “bu konu ciddi bir sağlık sorunudur ve özellikle risk grupları aşılanmalıdır” mesajını içerdiği görülmektedir. Sonuç olarak makalede belirtilenlerin 21. yüzyılın ilk pandemisi için evrensel boyutta alınan önlemlerin “gereksiz ve hatalı” olduklarının bir göstergesi olarak kabul edilemeyeceğini söyleyebiliriz.
Ve nihayet basında yer alan, Avrupa Konseyi Parlamenterler Meclisi-Sağlık Alt Komisyonu Başkanı Dr Wolfgang Wodarg’ın demeci ile abartılı ve hatalı haberler örneklerine son noktayı koyalım. Dr Wodarg bir süredir kişisel web sayfasında genel anlamda aşılanmaya karşı görüşlerini dile getiren, son olarak da grip aşısının kansere neden olduğunu savunan bir kişidir. Kendisinin DSÖ’nü suçlayıcı ve pandemi konusunun “aşı/ilaç firmalarının oyunu olduğu” görüşleri Avrupa Parlamentosu’nun ilgili komisyonlarında 28 Ocak 2010 tarihinde görüşülecektir.
Bu örneklerden hareketle, ülkemizde “özensiz bir haber akışının” söz konusu olduğunu ve toplumda “kafa karışıklığına” yol açtığını söylemek abartılı olmayacaktır.
2010 yılı ocak ayının ilk günlerinde birçok Avrupa ülkesinde olduğu gibi, ülkemizde de olgu sayısının ani bir düşüş gösterdiği yadsınmaz bir gerçektir (23). Ancak etken virüslerin özelliklerine ve geçmiş pandemilere ait deneyimlere baktığımızda henüz “son sözün” söylenmediğini öngörebiliriz (24). Gelinen noktada pandeminin oldukça az hasarla atlatıldığı görülmektedir ve elbette bu durum sevindirici bir gelişmedir. Ancak konu ile ilgili bilimsellikten uzak tartışmaların toplum genelinde uluslararası ve yerel sağlık otoritelerine karşı bir güvensizlik yaratmış olacağından endişe edilmektedir. Sorumsuzca yapılan suçlamalara ilave olarak, sağlık otoritelerinin aldıkları kararlarda aşı üreticilerinin baskısının etkili olduğu söylevleri, ya da öğrencilerin aşılanması için velilerden onam formu istenmesi gibi uygulamalar aşılanma oranlarının düşük düzeylerde kalmasına yol açmıştır. Bu arada aşılama oranlarını arttırmada sağlık çalışanlarına konunun öneminin daha iyi anlatılması ve bu grupta aşılanma yüzdelerinin arttırılması önemlidir. Nitekim bazı yazarlar, biraz abartılı bir yaklaşım da olsa, genel anlamda grip aşılarına sıcak bakmayan sağlık çalışanları için aşı zorunluluğunun getirilmesini önermektedirler (25).
Sonuç olarak 2009 yılında dünyada gerçek bir pandemi yaşanmıştır. Sağlık otoritelerince pandemiye karşı alınacak önlemler bellidir ve tüm ülkelerin sağlık yetkilileri olası bir “kötü senaryoya” karşı evrensel önlemleri uygulamak için yoğun çaba göstermişlerdir. Pandeminin “hafif” atlatılması alınan önlemlerin yersizliği olarak değerlendirilmemeli ve toplumda gelecekteki olası bir dizi sağlık sorununa karşı alınacak önlemler konusunda “güvensizlik” yaratılmamaya özen gösterilmelidir.
Kaynaklar
1- Zimmer SM, Burke DS. Historical perspective-Emergence of Influenza A (H1N1) viruses. N Engl J Med 2009;361: 279.
2- Trifonov V, Khiabanian H, Rabadan R. Geographic dependence, surveillance, and origins of the 2009 Influenza A (H1N1) virus. N Engl J Med 2009;361: 115.
3- Jain S, Kamimoto L, Bramley AM, et al. Hospitalized patients with 2009 H1N1 Influenza in the United States, April-June 2009. N Engl J Med 2009;361:1935.
4- Reed C, Angulo FJ, Swerdlow DL, et al. Estimates of the prevalence of pandemic (H1N1) 2009, United States, April-July 2009. Emerg Infec Dis 2009. DOI:10.3201/eid1512.091413.
5- Gill JR, Sheng ZM, Ely SF et al. Pulmonary pathologic findings of fatal 2009 pandemic Influenza A/H1N1 viral infections. Arch Pathol Lab Med 2010;134: E1.
6- Childs RA, Palma AS, Wharton S et al. Receptor-binding specificity of pandemic Influenza A (H1N1) 2009 virus determined by carbohydrate microarray. Nature Biotech 2009;27: 797.
7- Itoh Y, Shinya K, Kiso M et al. In vitro and in vivo characterization of the new swine-origin H1N1 Influenza viruses. Nature 2009;460: 1021.
8- Hancock K, Veguilla V, Lu Xiuhua L, et al. Cross-reactive antibody responses to the pandemic H1N1 Influenza virus. N Engl J Med 2009;361: 1945.
9- Tuite AR, Greer AL, Whelan M et al. Estimated epidemiologic parameters and morbidity associated with pandemic H1N1 influenza. CMAJ 2009. DOI:10.1503/cmaj.091807.
10-Lowen AC, Mubareka S, Steel J, Palese P. Influenza virus transmission is dependent on relative humidity and temperature. Plos Pathogen 2007;3. 1470.
11-Fereidouni SR, Beer M, Vahlenkamp T, Starick E. Differentiation of two distinct clusters among currently circulating Influenza A(H1N1)v viruses, march-september 2009. Euro surveill 2009;14(46):pii=19409.
12-CDC. Safety of Influenza A (H1N1) 2009 monovalent vaccines-United States, October 1- November 24, 2009. MMWR 2009;58 (Early Release): 1
13-Sivadon-Tardy V, Orlikowski D, Porcher R et al. Guillain-Barré syndrome and Influenza virus infection. Clin Infec Dis 2009;48: 48.
14-Price LC. Should have an H1N1 flu vaccination after Guillain-Barré syndrome? Brit Med J 2009;339:b3577.
15-Clements CJ. The evidence fort he safety of thiomersal in newborn and infant vaccines. Vaccine 2004;22: 1854.
16-Black S, Eskola J, Siegrist CA, et al. Importance of background rates of disease in assessement of vaccine safety during mass immunisation with pandemic H1N1 influenza vaccines. Lancet 2009. DOI:10.1016/S0140-6736(09)61877-8.
17-Garcia-Garcia L, Valdespino-Gomez J, Lazcano-Ponce E et al. Partial protection of seasonal trivalent inactivated vaccine against novel pandemic influenza A/H1N1 2009: case-control study in Mexico City. Br Med J 2009;339: doi:10.1136/bmj.b3928.
18-Greenberg ME, Lai MH, Hartel GF, et al. Response after one dose of a monovalent Influenza A (H1N1) 2009 vaccine-Preliminary report. N Engl J Med 2009. DOI:10.1056/NEJMoa0907413.
19-Khazeni N, Hutton DW, Garber AM, Hupert N, Owens DK. Effectiveness and cost-effectiveness of vaccination against pandemic influenza (H1N1) 2009. Ann Intern Med 2009;151: 829-839.
20-Pfeifer D, Alfonso C, Wood D. Defining the safety profile of pandemic influenza vaccines. Lancet 2009; DOI:10.1016/S0140-6736(09)62133-4.
21-Grene SK, Kulldorff M, Lewis EM et al. Near real-time surveillance for influenza vaccine safety; prof-of-concept in the vaccine safety datalink Project. Am J Epidemiol 2010;171: 177-188.
22-Presanis AM, De Angelis D, The New York City Swine Flu Investigation Team et al. The severity of pandemic H1N1 influenza in the United States, from april to july 2009: a Bayesian analysis. PLoS Med 2009;6 (12): e10000207.
23-WHO. Pandemic (H1N1) 2009-update 80. http://www.who.int/csr/don/2009_12_23/en/print.htlm
24-Jackson C, Vynnycky E, Mangtani P. Estimates of the transmissibility of the 1968 (Hong Kong) influenza pandemic: evidence of increased transmissibility between successive waves. Am J Epidemiol 2009; DOI:10.1093/aje/kwp394.
25-Gilbert GL, Kerridge I, Cheung P. Mandatory influenza immunisation of health-care workers. Lancet Infec Dis 2010;10: 3-5.
Bu yazı Aşı ve Yaşam Dergisinin ocak 2010 sayısında yer almıştır.
İstanbul Tıp Fakültesi, Ulusal Influenza Referans Laboratuarı-Çapa,
